Field Research 回顾 2｜Molecular Biophysics and Chemical Biology
SPEAKER INFO:
Songrong Qu
InT@UCLA Research Committee, Undergraduate Researcher @RodriguezLab
Molecular Biophysics 的缘起：
1961年，费曼在 Caltech 教授物理学时，提出了一个问题:
“如果，在某种危机下，所有科学知识都将毁灭，而只能为下一代生命留下一句话，你将如何用最短的语言留下最多的信息? 费曼自己的回答是:“一切由原子构成。”
从原子到生物系统，若想确实了解分子生物物理学，我们不妨要沿着这个科学长廊回溯它的起源。
自上世纪初始，伦琴 (W.Rontgen, 1901)，劳厄 (Max von Laue, 1914) ，布拉格爵士 (W.Henry Bragg, 1915) 与儿子劳伦斯布拉格 (W. Lawrence Bragg, 1915) 揭开了X射线与其衍射对晶体结构的研究。晶体学开始作为表征物体原子结构的方法开启了广泛应用。
世纪中叶，随着新技术的应用，霍奇金 (D.C. Hodgkin，1955) 利用X射线衍射图谱解析了多种生物大分子，尤其是维生素B12。鲍林等人 (L.C.Pauling 1954)将量子物理计算和晶体学实验数据结合，提出了蛋白质基础的二级结构如α螺旋，β折叠等，使得人们能以原子尺度观察生物分子的功能和结构[2]
对于生物遗传物质的核心，基因编码或更具体的DNA，沃森 (1962) 、克里克 (1962) 、罗莎琳·富兰克林(1958遗憾逝世)、威尔金斯(1962)等人同期研究了它的排列方式，尤其是罗莎琳·富兰克林在实验方面做出的重要贡献，使得沃森和克里克能够准确预测DNA的碱基配对（鲍林因为计算错了碱基的构型与双螺旋失之交臂）和DNA的两种形式（A-DNA 与 B-DNA)。[2]
结构生物学的指数增长从X射线晶体学的充分发展开始，从第一个被解析的肌红蛋白，到近期蛋白数据库突破二十万个实验解析的结构，我们能够一步步揭开生命的反应机理。例如斯科(J.C.Skou, 1997) ，沃克爵士 (J.E.Walker, 1997) 和UCLA的博耶教授 (P.D.Boyer, 1997) 就通过结构生物学的一系列方法，解释了ATP酶的机制，其如同马达一般精妙的设计使得能量供给成为可能，一系列奇特的生物大分子无不向人们展示着进化的力量和生物体内纷繁的活动。
分子生物物理不仅包括具体的结构解析，也包含了多种表征手段，从单分子成像到蛋白质组学，一系列的发展能让我们从多维度多尺度的视角下观测生命活动，生物分子的互相作用使得我们能够利用不同的工具实时观测工作中的细胞，不论是荧光分子蛋白，还是超分辨率显像学，生命的史诗就在显微镜下展开。
分子尤其是蛋白结构或的更大的关注控制蛋白的组织修改生产，有可能让医疗更加精确。其中，恩斯特 (R.R.Ernst, 1991) 的傅立叶NMR为后来的研究打下了基础。而10年代的杜博歇 (J.Dubochet, 2017) 、弗兰克 (J.Frank, 2017) 和亨德森 (R.Henderson, 2017) 所开创的冷冻电镜技术，让对结构的动态认识达到了新的精度。
随着学科的交流深入，我们甚至可以抽象于实验，而从计算和模拟中寻求现实的答案。AlphaFold的横空出世让预测蛋白结构达到了前所未有的速度和精度，而一系列将深度学习模型和蛋白序列/结构关系的实践使得我们不仅能够预测蛋白，还能设计前所未有的大分子，进而达到指定的目的。
近年的化学生物学进展?
同样是立足于分子，化学生物学则致力于通过利用一系列的化学反应，来实现对生物体的标记，监测，和改造。基于生物体系极高的复杂度和极为拥挤的环境，在特定地点发生的特定的化学反应就能作为重要的靶点来进行研究。这种反应的魅力，正如卡罗琳·贝尔托西教授所言：“想象在一个拥挤房间内，有两个人在房间的两端，屋子里全是人，但没有人看到其他人，甚至不知道有他人的存在，他们只是机械地碰撞着对方。但刹那间，这两个人遇见了对方，焰火迸发了，他们一瞬间被对方吸引，他们紧紧握住彼此的手，又拥抱在一起，因为他们就是完美的一对。这就是生物正交化学。”
点击反应利用一价铜对叠氮化物的催化成环在一瞬间完成，且不会影响细胞活动。这一特征现在已被广泛应用，从细胞膜表面糖蛋白的识别，到药物递送的定点释放，生物正交化学用一系列不化学反应让我们能实时操控细胞和生命的活动。
利用化学生物学，我们还能实现对于目标分子/药物的合成。定向演化则通过人为加速自然选择而让不同种类的酶得以合成，进而催化不同的复杂反应。由此以往需要高温高压高危的反应，而今可以用温和的水环境加上酶得以实现。
生物学科的现代化离不开化学工具，比如耳熟能详的PCR，就为大规模测序提供了道路，开启了基因组学的研究，而CRISPR-9则为基因治疗拉开了帷幕。
我们的研究?
以Songrong同学举例，他个人的研究就是通过神经网络来实现对蛋白错误折叠的预测，以往的能量算法耗时且标准不一，他希望能通过机器学习的方式简化预测的步骤并实现更大的广度和精确性。实验方面他主要利用电子衍射晶体学，从短肽链入手，对错误折叠的蛋白进行观察。
他同时也协助于其他项目比如“肽链三轮车”的合成，这一分子能通过连接半胱氨酸实现短肽的药物递送。他也关心于从未知的基因组中挖掘特定的蛋白序列，来实现天然产物的合成催化。
总结和未来展望
总而言之，复杂的生命系统基于一系列分子的结构和互相作用，而生物研究的方方面面也离不开分子和原子，从显微镜下的荧光，到细胞吞吐mRNA的转录（真 InTranscription)，再到从酶中寻找天然产物的合成，生物系统在物理和化学的语言中被描述，被改造，被应用。
因为生命系统是多姿多彩的，所以各种的研究方向和应用也层出不穷。就业层面也是有很多出路，比如赛默飞在成像技术上的工业化，安进辉瑞等药厂对于药物的不懈探索，甚至各种能源公司对于生物能源的研究，都可以是很好的就业机会。
参考文献
【1】https://en.wikipedia.org/wiki/Richard_Feynman
【2】Songrong Qu's slides, inspired by all the instructors CHEM M230/257: Prof. David Eisenberg, Prof. Todd Yeates, Prof. Jose Rodriguez,Prof. Juli Feigon, Prof. Robert Clubb, Dr. Duilio Cascio, Dr.Michael Sawaya, Dr. Robert Peterson, Prof. Emil Reisler, and Dr.Martin Phillips.
【3】The Nobel Prize in Physics 1915. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2023. Thu. 2 Feb 2023. https://www.nobelprize.org/prizes/physics/1915/summary/
【4】Wilhelm Conrad Röntgen – Facts. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2023. Thu. 2 Feb 2023. https://www.nobelprize.org/prizes/physics/1901/rontgen/facts/
【5】Max von Laue – Facts. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2023. Thu. 2 Feb 2023. https://www.nobelprize.org/prizes/physics/1914/laue/facts/
【6】Dorothy Crowfoot Hodgkin – Facts. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2023. Thu. 2 Feb 2023. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1964/hodgkin/facts/
【7】Linus Pauling – Facts. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2023. Thu. 2 Feb 2023. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1954/pauling/facts/
【8】The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2023. Thu. 2 Feb 2023. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1962/summary/
【9】WATSON, J., CRICK, F. Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid. Nature 171, 737–738 (1953). https://doi.org/10.1038/171737a0
【10】FRANKLIN, R., GOSLING, R. Molecular Configuration in Sodium Thymonucleate. Nature 171, 740–741 (1953). https://doi.org/10.1038/171740a0
【11】The Nobel Prize in Chemistry 1997. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2023. Thu. 2 Feb 2023. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1997/summary/
【12】Boyer, Paul D (October 18, 2002), "A research journey with ATP synthase", Journal of Biological Chemistry, 277 (42): 39045–61, doi:10.1074/jbc.X200001200, PMID 12181328
【13】Richard R. Ernst – Facts. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2023. Thu. 2 Feb 2023. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1991/ernst/facts/
【14】The Nobel Prize in Chemistry 2017. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2023. Thu. 2 Feb 2023. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2017/summary/
【15】https://www.bakerlab.org/2022/11/30/diffusion-model-for-protein-design/
【16】https://alphafold.ebi.ac.uk/
【17】Allen, William E., et al. "Molecular and spatial signatures of mouse brain aging at single-cell resolution." Cell 186.1 (2023): 194-208. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.010
【18】The Nobel Prize in Chemistry 2022. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2023. Thu. 2 Feb 2023. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2022/summary/
【19】The Nobel Prize in Chemistry 2018. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2023. Thu. 2 Feb 2023. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2018/summary/
【20】 The Nobel Prize in Chemistry 2020. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2023. Thu. 2 Feb 2023. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2020/summary/
【21】The Nobel Prize in Chemistry 1993. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2023. Thu. 2 Feb 2023. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1993/summary/
【22】https://rodriguez.chem.ucla.edu/Research.html
图片｜Canva@ktsimages from gettyimages
文案｜Songrong (Research)
编辑｜Rita
校阅｜Ying (Research)